TUMORE DELLA PROSTATA

Stadiazione clinica

L’ estensione del carcinoma prostatico viene valutata dall’ ER e dal livello sierico di PSA. Inoltre, può essere integrata da mpMRI pelvica, scintigrafia ossea e tomografia computerizzata (CT) o mpMRI (risonanza magnetica multiparametrica)

 

T-staging  Definizioni

L’estensione extraprostatica è definita come la presenza di tumore frammisto a tessuto adiposo periprostatico, o tessuto esteso oltre la ghiandola prostatica (ad esempio, fascio neurovascolare, prostata anteriore o collo vescicale), pari ad uno stadio T3a. Deve essere distinto dall’ invasione di vescicole seminali (SVI) che corrispon- de ad uno stadio T3b

 Risultati di ER, livello PSA e biopsia

La valutazione dello stadio locale del tumore è elemento di primaria importanza poiché la distinzione tra la malattia organo-confinata (T1/T2) e quella extraprostatica (T3/T4) influenza profondamente le decisioni tera- peuticheUna stadiazione T più dettagliata è indicata solo qualora possa influenzare direttamente le decisioni terapeutiche.

 

L’ invasione delle vescicole seminali è capace di predire la recidiva locale e la metastatizzazione a distanza. Le biopsie delle vescicole seminali possono migliorare l’ accuratezza della stadiazione pre-operatoria .

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 mpMRI

L’ imaging T2-pesato rimane il metodo più efficiente per la stadiazione locale in mpMRI.

La risonanza magnetica multiparametrica non è in grado di rilevare un’ estensione extra-capsulare microscopica. La sua sensibilità aumenta con il grado di estensione all’ interno del grasso periprostatico. Infatti, un studio ha riportato una percentuale diagnostica per EPE au- mentata dal 14 al 100% passando da un’ estensione di <1 mm a >3 mm .

 

 N-staging  Tomografia computerizzata (TC) e risonanza magnetica (RM)

La TC addominale e la RM T1/T2-pesata valutano l’ invasione linfonodale indirettamente utilizzando diametro e morfologia dei linfonodi. A causa della loro bassa sensibilità, TC o RM non vanno utilizzate per la stadiazione nodale in pazienti a basso rischio.

 TC/PET con Colina

La tomografia ad emissione di positroni (PET) con 11C o 18F-colina ha una buona specificità per le metastasi linfonodali, anche se i dati in letteratura riportano una sensibilità tra il 10 e il 73% . A causa della sua bassa sensibilità, la TC/PET con colina non possiede una accuratezza diagnostica clinica- mente accettabile per metastasi linfonodali. Per questo, non ci si può basare su questa metodica per evitare una linfoadenectomia in presenza di un’ indicazione scaturita da fattori di rischio o nomogrammi

 TC/PET con antigeni di membrana

La TC/PET con 68Ga- o 18F (PSMA) è una metodica sempre più utilizzata, in grado di fornire un eccellente rapporto contrasto/rumore, incrementando così la possibilità di individuare le lesioni tumorali. L’ utilità di questo antigene di membrana specifico per la prostata è la sua specificità per il tessuto prostaticoUno studio pro- spettico multicentrico ha recentemente confrontato TC/PET con PSMA e linfoadenectomia in 51 pazienti ad alto rischio con scintigrafia ossea negativa. Sensibilità e la specificità della TC/PET con PSMA sono risultate essere rispettivamente del 53% e 86% (per paziente).

 

 M-staging  Scintigrafia ossea

La scintigrafia ossea con 99mTc è la metodica più utilizzata per la valutazione delle metastasi ossee da PCa. I pazienti sintomatici dovrebbero ricevere una scintigrafia ossea indipendentemente dal livello di PSA, GS o stadio clinico.

– MRI e TC/PET con colina e fluoruro

La PET con 18F-sodio fluoruro (18F-NaF), da sola o in associazione con la metodica TC, possiede una simile specificità e una maggiore sensibilità rispetto alla scintigrafia ossea . Non è chiaro se la TC/PET con colina sia più sensibile della scintigrafia ossea, ma la sua specificità è più eleva- ta, con un minor numero di lesioni ossee indeterminate

 

  Riepilogo delle evidenze sulla stadiazione N/M

Il campo della stadiazione linfonodale e metastatica non invasiva del PCa sta evolvendo molto rapidamente. Ci sono evidenze che risonanza magnetica e TC/PET con colina/PSMA forniscano un rilevamento più sensibile di lesioni linfonodali e ossee rispetto alla scintigrafia ossea e alla TC. Tuttavia, non è ancora chiaro se il rilevamento delle lesioni metastatiche in uno stadio più precoce com- porti un effettivo beneficio clinico .

La prognosi e la gestione ideale di malattie metastatiche identificate con queste metodiche più sensibili deve essere ancora definita. Infatti, va chiarito se questi pazienti debbano essere gestiti con terapie sistemiche evi- tando trattamenti locali o se invece sia indicato un intervento aggressivo sia a livello locale che delle metasta- si. È necessario tenere presente che in generale il PCa oligometastatico va considerato una malattia sistemica non rilevabile data la scarsa sensibilità delle attuali metodiche diagnostiche.

Sono necessari adeguati studi che valutino la gestione e la prognosi di pazienti con e senza metastasi diagno- sticate con MRI e TC/PET con colina/PSMA prima di poter trarre decisioni definitive sulla gestione terapeutica di questi pazienti nel caso in cui la diagnosi sia stata fatta con queste metodiche.

 

 Linee guida per la stadiazione del cancro alla prostata

Qualsiasi gruppo di rischio	LE	Forza della raccomandazione
Non utilizzare la tomografia computerizzata e l’ ecografia transrettale per la stadiazione locale	2a	Forte

 

PCa localizzato a basso rischio	LE	Forza della raccomandazione
Non utilizzare indagini aggiuntive per la stadiazione	2a	Forte

 

 

 

 

PCa a rischio intermedio	LE	Forza della raccomandazione
In presenza di una classe ISUP ≥ 3, utilizzare la risonanza magnetica multiparametrica (mpMRI) per la stadiazione locale	2b	Debole
In presenza di una classe ISUP ≥ 3, utilizzare almeno un imaging addomino-pelvico e una scintigrafia ossea per lo screening di potenziali lesioni metastatiche	2a	Debole

 

PCa localizzato ad alto rischio o localmente avanzato	LE	Forza della raccomandazione
Utilizzare la mpMRI della prostata per la stadiazione locale	2b	Forte
Eseguire uno screening di potenziali lesioni metastatiche che comprenda almeno un imaging addomino-pelvico e una scintigrafia ossea	2a	Forte

 

 

Trattamento della malattia Tumorale prostatica  a basso rischio  Criteri di selezione per la sorveglianza attiva

Il principale rischio per gli uomini con malattia a basso rischio è l’over-treatment.

 

– Variabili cliniche e patologiche

I criteri di selezione per AS sono limitati dalla mancanza di trials clinici prospettici o di risultati derivati da un “consensus meeting” formale. I criteri più frequentemente utilizzati includono: Gleason 6, quando specificato< 2-3 frustoli positivi con <50% di coinvolgimento tumorale in ogni frustolo positivo, stadio clinico T1c o T2a, PSA <10 ng / mL e PSA-density <0,15 ng / mL / cc .  

  Marcatori biologici

Tuttavia, saranno necessari ulteriori evidenze prima che tali marcatori possano essere utilizzati di routine nella pratica clinica .

 Imaging per la selezione del trattamento

L’imaging con la mpMRI è di particolare interesse per il suo elevato valore predittivo negativo per l’upgrading delle lesioni in pazienti a basso rischio e per la stadiazione di lesioni della prostata anteriore . Questo suo ruolo è riassunto in una recente revisione della letteratura . Il valore aggiunto della mpMRI e delle biopsie mirate potrebbe giocare un ruolo chiave nel ridurre gli errori di classificazione alla diagnosi iniziale e durante il follow-up, dove potrebbe inoltre ridurre il numero di biopsie non necessarie (mirate o si- stematiche) durante il follow-up stesso, facilitando così il monitoraggio dei pazienti in AS.

Le biopsie mirate di lesioni sospette alla mpMRI sono eseguite principalmente per lesioni con Likert / PIRADS (Prostate Image Reporting and Data System) score ≥ 3. Sebbene le maggiori percentuali di riclassificazione si verifichino nelle lesioni con PIRADS 4 e 5, una parte sostanziale delle lesioni PIRADS 3 va incontro a riclassifica- zione in seguito a biopsie mirate [, confermando in tal modo l’importanza di eseguire prelievi bioptici su lesioni PI-RADS ≥ 3 nell’ambito dei protocolli di AS.

  Follow-up

La strategia per il follow-up si basa su DRE seriali (almeno una volta all’anno), sul dosaggio del PSA (almeno una volta ogni sei mesi) e sulla ripetizione della biopsia (con un intervallo minimo di 3-5 anni). Sulla base di due piccoli studi mono-centrici , non tutti i pazienti con progressione/riclassificazione alla biopsia avevano una progressione radiologica e viceversa. Pertanto, la mpMRI non può essere utilizzata come stru- mento autonomo per determinare quando eseguire le biopsie di follow-up, ma si stanno compiendo numero- si sforzi per poter definire e standardizzare la progressione radiologica durante la AS .

 

  Passaggio al trattamento attivo

La decisione di iniziare un trattamento attivo deve basarsi su un cambiamento nel risultato delle biopsie di follow-up (GS, numero di frustoli positivi, lunghezza del coinvolgimento del frustolo) o su una progressione di stadio T.

 Trattamento attivo

I pazienti che non soddisfano i criteri elencati per la AS o che mostrano progressione durante la sorveglianza o che non vogliono entrare in un protocollo di AS devono essere valutati per il trattamento attivo.

 Prostatectomia radicale

A 10 anni di follow-up nello studio ProtecT, nel quale la maggior parte degli uomini aveva una malattia lo- calizzata precoce (cioè il 75% aveva una malattia con T1 clinico o Gleason 6), è stato osservato per la RP un beneficio in termini sopravvivenza libera da progressione di malattia (PFS) e da metastasi rispetto al AM e alla RT, ma non in termini di sopravvivenza generale o cancro-specifica .

La decisione di offrire la RP nei casi di cancro a basso rischio dovrebbe essere basata sulle probabilità di pro- gressione clinica, di avere effetti collaterali e sul potenziale beneficio in termini di sopravvivenza . Le pre- ferenze individuali dei pazienti dovrebbero essere sempre considerate nell’ambito di un processo decisionale condiviso con il curante. Se la RP viene eseguita in un PCa a basso rischio, la linfoadenectomia pelvica non è necessaria (rischio di pN + ≤ 5%)

Trattamento radioterapico

Lo studio ProtecT ha anche confermato che la RT combinata con sei mesi di ADT non è riuscita ad incremen- tare il tasso di sopravvivenza globale o cancro-specifica come nel caso della RP . Come per la RP, la decisione di offrire un trattamento dovrebbe basarsi sulle probabilità di progressione clinica, di avere effetti collaterali e sul potenzia- le beneficio in termini di sopravvivenza .

 

  Linee guida per il trattamento della malattia a basso rischio

 

Raccomandazioni	Grado di raccomandazione
Vigile attesa (WW)
Offrire una politica di WW a pazienti asintomatici con un’aspettativa di vita <10 anni (basata sulle comorbilità).	Forte
Sorveglianza attiva
Offrire la AS a pazienti idonei per un trattamento curativo ma con PCa a basso rischio	Forte
Eseguire una risonanza magnetica multiparametrica prima della biopsia di conferma	Forte
Durante la biopsia di conferma, includere biopsie sistematiche e biopsie mirate	Forte
Basare il follow-up sull’esplorazione rettale digitale, sul dosaggio dell’antigene prostatico specifico e sulla ripetizione delle biopsie	Forte
Informare i pazienti sulla eventuale necessità di un ulteriore trattamento in futuro	Forte
Trattamento attivo
Offrire chirurgia e radioterapia come alternativa alla AS a pazienti idonei per tali trattamenti e che accettano un compromesso tra tossicità e prevenzione della progressione di malattia.	Debole
Linfoadenectomia pelvica (PLND)
Non eseguire una PLND (rischio stimato di pN + ≤ 5%)	Forte
Trattamento radioterapeutico
Offrire una brachiterapia a basso dosaggio a pazienti con PCa a basso rischio, senza una precedente resezione transuretrale della prostata e con un buon International Prostatic Symptom Score (IPSS) e un volume prostatico <50 ml.	Forte
Utilizzare la radioterapia a intensità modulata con una dose totale di 74-80 Gy, senza terapia di deprivazione androgenica.	Forte
Offrire l’ipofrazionamento moderato (60 Gy / 20 fx in quattro settimane o 70 Gy / 28 fx in sei settimane) come opzione di trattamento alternativo.	Forte
Altre opzioni terapeutiche
Offrire un trattamento della ghiandola intera (come crioterapia, ultrasuoni focalizzati ad alta intensità, ecc.) o un trattamento focale solamente nell’ambito di una sperimentazione clinica.	Forte

 

 

 

 

 

Trattamento della malattia a rischio intermedio

Se gestito con intento non curativo, il PCa a rischio intermedio è associato a tassi di mortalità cancro-specifica (PCSM) a dieci e a quindici anni rispettivamente del 13 e 19,6% .

Chirurgia

I pazienti con PCa a rischio intermedio devono essere informati sui risultati di due RCT con tumori a rischio intermedio, la RP ha ridotto significativamente il tasso di mortalità globale ,ma non il tasso di mortalità da PCa a dieci anni.

Il rischio di avere LN positivi in PCa a rischio intermedio è compreso tra il 3.7-20.1% . Una eLND dovrebbe essere eseguita in PCa a rischio intermedio se il rischio stimato di pN + supera il 5% . In tutti gli altri casi, l’eLND può essere omessa, il che significa accettare un basso rischio di perdere linfonodi positivi.

 Radioterapia  Radioterapia a fasci esterni raccomandata per PCa a rischio intermedio

Ai pazienti idonei per la ADT può essere somministrata una IMRT combinata con ADT a breve termine (4-6 mesi) . Per i pazienti non idonei per la ADT (per esempio a causa delle comorbilità) o non disposti ad accettare la ADT (ad esempio per preservare la loro salute sessuale), il trattamento raccomandato è IMRT o VMAT con dose intensificata (76-80 Gy) o una combinazione di IMRT o VMAT .

 

  Linee guida per il trattamento della malattia a rischio intermedio

 

Raccomandazioni	Grado di raccomandazione
Sorveglianza attiva
Offrire la AS a pazienti altamente selezionati (<10% pattern di grado 4) accettando il potenziale aumento del rischio di successive metastasi.	Debole
Prostatectomia radicale (RP)
Offrire la RP a pazienti con malattia a rischio intermedio e con aspettativa di vita maggiore di dieci anni	Forte
Offrire una chirurgia “nerve-sparing” a pazienti con basso rischio di malattia extracapsulare (fare riferimento ai nomogrammi).	Forte
Linfoadenectomia pelvica (ePLND)
Eseguire una ePLND in caso di malattia a rischio intermedio se il rischio stimato di coinvolgimento linfonodale supera il 5%.	Forte
Trattamento radioterapeutico
Offrire una brachiterapia a basso dosaggio a pazienti selezionati (vedere la Sezione 6.2.3.2.3); pazienti senza una precedente resezione transuretrale della prostata e con un buon International Prostatic Symptoms Score (IPSS) e un volume prostatico <50 ml.	Forte
Per la radioterapia a fasci esterni (EBRT), utilizzare una dose totale di 76-78 Gy, in combinazione con una terapia di deprivazione androgenica (ADT) a breve termine (da quattro a sei mesi) neoadiuvante e concomitante	Forte
Nei pazienti che non sono disposti a sottoporsi alla ADT, utilizzare una dose intensificata di EBRT (76-80 Gy) o una combinazione di quest’ultima con la brachiterapia.	Debole
Altre opzioni terapeutiche
Offrire un trattamento della ghiandola intera (come crioterapia, ultrasuoni focalizzati ad alta intensità, ecc.) o un trattamento focale solamente nell’ambito di una sperimentazione clinica.	Forte

  Trattamento della malattia localizzata ad alto rischio

I pazienti con PCa ad alto rischio sono ad aumentato rischio di fallimento del PSA, necessità di terapie se- condarie, di progressione metastatica e di morte da PCa. Tuttavia, non tutti i pazienti con PCa ad alto rischio hanno una prognosi uniformemente sfavorevole dopo RP . Non c’è una opinione concorde riguardo al trattamento ottimale dei pazienti con PCa ad alto rischio.

 

  Prostatectomia radicale

A condizione che il tumore non sia fissato alla parete pelvica o che non vi sia invasione dello sfintere uretrale, la RP è un’opzione ragionevole in pazienti selezionati con un basso volume tumorale. La PLND estesa deve es- sere eseguita in tutti i casi di PCa ad alto rischio sottoposti a RP, in quanto il rischio stimato di avere LN positivi è del 15-40% . I pazienti devono essere informati a livello pre-operatorio che la chirurgia può essere parte di un trattamento multi-modale.

 

 Radioterapia a fasci esterni  Politica di radioterapia a fasci esterni raccomandata per PCa ad alto rischio

Per PCa localizzati ad alto rischio, utilizzare un approccio combinato, costituito da IMRT con dose intensificata o VMAT, in aggiunta alla ADT a lungo termine. La durata dell’ADT deve tenere conto del PS, delle comorbilità e del numero di fattori prognostici sfavorevoli. È importante sottolineare che, in diversi studi, la combinazione di EBRT più ADT a breve termine non ha migliorato l’OS nei pazienti con PCa localizzato ad alto rischio  e, pertanto, la ADT a lungo termine (almeno da due a tre anni) è attualmente raccomandata per questi pazienti.

 

 Linee guida per il trattamento radicale della malattia ad alto rischio localizzata

 

Raccomandazioni	Grado di raccomandazione
Prostatectomia radicale (RP)
Offrire la RP a pazienti con PCa localizzato ad alto rischio e con aspettativa di vita maggiore di dieci anni esclusivamente come parte di un trattamento multi- modale	Forte
Linfoadenectomia pelvica estesa (ePLND)
Eseguire una ePLND nella malattia ad alto rischio	Forte
Non eseguire una “frozen section” dei linfonodi durante la RP per decidere se procedere o abbandonare la procedura.	Forte
Trattamenti radioterapeutici
Nei pazienti con malattia localizzata ad alto rischio, utilizzare la radioterapia a fasci esterni (EBRT) con 76-78 Gy in combinazione con la terapia di deprivazione androgenica a lungo termine (ADT) (da due a tre anni).	Forte
In pazienti con malattia localizzata ad alto rischio, utilizzare l’EBRT con boost aggiuntivo di brachiterapia (sia ad alto che a basso dosaggio), in combinazione con ADT a lungo termine (da due a tre anni).	Debole
Altre opzioni terapeutiche oltre la chirurgia e la radioterapia
Non offrire un trattamento né della ghiandola intera né focale a pazienti ad alto rischio.	Forte
Non utilizzare la ADT in monoterapia nei pazienti asintomatici.	Forte