TUMORE DELLA PROSTATA

Tumore della prostata

Dr. Giuseppe Campo

 

Epidemiologia e caratteristiche Generali

 

l carcinoma prostatico è una malattia in costante aumento; nel 1993 negli Stati Uniti ne sono stati diagnosticati 165 mila nuovi casi, con una mortalità di oltre 30mila, ponendolo al secondo posto tra le cause di morte per cancro nel maschio. L’incidenza nei paesi occidentali è di oltre 55 nuovi casi per 100 mila abitanti; il numero di casi attesi per anno in Italia varia tra 12 e 15 mila. Il tumore della prostata è infatti fra le neoplasie più comunemente diagnosticate, costituendo il 20% circa di tutti i tumori di nuova diagnosi. E’ raramente riscontrato prima dei 40 anni, essendovi un incremento dell’incidenza e della prevalenza con l’aumentare dell’età.

 

Fattori di rischio

 

Finora il fattore di rischio più importante è da considerasi l’età, mentre gli altri fattori non sono stati ancora ben dimostrati. Tra essi i più importanti sono ritenuti:

 

*Fattori ormonali : Il cancro della prostata è un tumore androgeno/dipendente poiché i maschi castrati o con ipopituitarismo prima dell’età di 40 anni raramente sviluppano la malattia. Inoltre, la neoplasia è meno frequente in soggetti con malattie croniche epatiche che comportano un aumento di livelli di estrogeni, i quali controbilanciano l’azione degli androgeni testicolari. Tuttavia, non esistono dati definitivi sul ruolo etiologico degli androgeni plamatici.

 

  *Fattori occupazionali:  Una più elevata percentuale di cancro della prostata è stata riportata nei lavoratori esposti al cadmio, nei chimici, nei pittori, nei lavoratori del legno, della gomma e dell’industria tessile.

 

  *Familiarità:  Il cancro della prostata esiste sia in forma sporadica che ereditaria. Il carcinoma prostatico ereditario si riscontra nel 5-10% di tutti i casi di cancro della prostata, ma rappresenta fino al 40% dei tumori prostatici in maschi di età <55 anni="" esso="" pertanto="" si="" manifesta="" in="" et="" pi="" precoce="" rispetto="" a="" quello="" sporadico="" studi="" su="" aggregazioni="" familiari="" di="" carcinoma="" prostatico="" hanno="" evidenziato="" l="" esistenza="" mutazioni="" della="" linea="" germinale="" carico="" alcuni="" geni="" che="" conferiscono="" una="" predisposizione="" allo="" sviluppo="" malattia="" indipendentemente="" dai="" fattori="" ambientali="" sono="" interessate="" due="" regioni="" indipendenti="" dei="" cromosomi="" i="" q24-25="" gene="" hpc-l="" e="" xq27-28="" hpc-2="" p="">

 

 

 

 *Fattori dietetici:  L’aumento dei grassi nella dieta sembra comportare un incremento dell’incidenza di carcinoma prostatico.

 

 

 

 

 

 

 Segni e sintomi

 

Nella fase iniziale, il carcinoma prostatico è in genere asintomatico. Col progredire della malattia, i sintomi più frequenti sono in rapporto all’ostruzione uretrale (pollachiuria, nicturia, disuria, diminuzione della potenza del getto urinario) e del tutto simili a quelli della ipertrofia prostatica benigna. Altri sintomi legati alla progressione locale del tumore sono: ematospermia, dolore perineale e alterazioni della funzione erettile. L’ematuria è presente in meno del 15% dei casi, mentre la ritenzione acuta d’urine è, ormai, raramente annoverata fra i sintomi d’esordio del carcinoma prostatico. Sintomi di malattia sistemica, quali perdita di peso ed astenia, interessano non più del 10% dei pazienti.

 

 

DIAGNOSI

l numero di diagnosi di tumore della prostata è aumentato progressivamente da quando, negli anni Novanta, l'esame per la misurazione del PSA è stato approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) americana. Sul suo reale valore ai fini della diagnosi di un tumore, però, il dibattito è ancora aperto in quanto molto spesso i valori sono alterati per la presenza di una iperplasia benigna o di una infezione. Per questa ragione negli ultimi anni si tende a considerare più importante, dal punto di vista diagnostico, l'andamento del PSA nel tempo piuttosto che una singola misurazione elevata. È quindi molto importante che la diagnosi sia eseguita da un medico specialista che prenda in considerazione diversi fattori prima di decidere come procedere. Nella valutazione dello stato della prostata, il medico può decidere di eseguire il test del PSA e l'esplorazione rettale, che si esegue nell'ambulatorio del medico di base o dell'urologo, e permette a volte di identificare al tatto la presenza di eventuali noduli a livello della prostata. Se questo esame fa sorgere il sospetto di tumore, si procede in genere con una biopsia della prostata su guida ecografica. L'unico esame in grado di identificare con certezza la presenza di cellule tumorali nel tessuto prostatico è la biopsia eseguita in anestesia locale, che dura pochi minuti e viene fatta in regime AMBULATORIALE.Grazie alla guida della sonda ecografica inserita nel retto vengono effettuati, con un ago speciale, almeno 12 prelievi per via trans-rettale o per via trans-perineale (la regione compresa tra retto e scroto) che vengono poi analizzati dal patologo al microscopio alla ricerca di eventuali cellule tumorali.

 Il PSA è un marker che non ha una specificità ritenuta ottimale, esistono ancora molti falsi negativi, la predittività è limitata a valori moderatamente elevati. E’ comunque un esame semplice, innocuo, accettato anche in relazione all’economicità della procedura. Il PSA è notoriamente più elevato nei pazienti più anziani. L’incremento di PSA dipende in parte dall’incremento del volume della ghiandola con l’età, in parte da altre variabili, quali l’ischemia o l’infarto prostatico o la presenza di episodi subclinici di prostatite. Il PSA viene generalmente valutato con riferimento a un valore soglia positivo/negativo calcolato sulla base della distribuzione del marcatore nei soggetti normali. Il valore soglia più utilizzato è 4 ng/ml. Tuttavia, un dilemma diagnostico critico è rappresentato dalla sovrapposizione fra soggetti con cancro confinato all’organo e soggetti con ipertrofia prostatica che presentano spesso valori di PSA fra 4 e 10 ng/ml. Inoltre, è sempre più consistente il problema di porre diagnosi di carcinoma in pazienti con PSA inferiore a 4.0 ng/ml in quanto il 15% dei pazienti con neoplasia confinata alla ghiandola presentano un PSA compreso fra 2.5 e 4.0 ng/ml. Oggi il valore di 4.0 ng/ml deve essere considerato un livello soglia positivo/negativo convenzionale, caratterizzato da un basso valore predittivo sia negativo che positivo, non più adeguato come criterio decisionale.

 

 Rischio di tumore prostatico in relazione al livello di PSA

 PSA<=4,0 ne/ml 5%

PSA compreso tra 4,1 ng/ml 9,9 ng/ml 25%

 PSA >=10 ng/ml 55%

Soprattutto nei pazienti che stanno in una zona grigia,con PSA > 4 ng/ml ma comunque non elevatissimo,questo rapporto PSA free / PSA totale può orientarci nel sospetto di una patologia benigna o maligna. A scopo schematico si può dire che un rapporto inferiore al 10% esprime, con ogni probabilità, una patologia maligna, mentre un rapporto superiore al 20% è associato, quasi sempre, ad una patologia benigna della prostata. Non mancano, però, le eccezioni.

Prognosi

La prognosi del carcinoma prostatico localizzato è strettamente correlata allo stadio, al grado e ai livelli di PSA. Sono stati sviluppati nomogrammi che combinano questi tre fattori fornendo una valutazione prognostica più accurata. Globalmente, la sopravvivenza a 5 anni dei pazienti con carcinoma prostatico localmente avanzato è intorno al 40%, mentre quella dei pazienti con malattia disseminata è di circa il 20%. Bisogna, tuttavia, considerare che gli esami attualmente disponibili (DRE, ecografia, RM) per valutare lo stadio clinico non consentono di determinare in maniera accurata l’estensione patologica della neoplasia e che il cancro della prostata è così eterogeneo da rendere difficile una corretta previsione del suo potenziale biologico. Come riportato in precedenza, l’incidenza del carcinoma istologico è maggiore di quella del carcinoma clinico suggerendo che non tutti i tumori istologici evolvono verso una malattia clinicamente evidente. Il ricorso sempre più frequente a resezioni trans-uretrali per ipertrofia prostatica benigna comporta un incremento della diagnosi di carcinoma incidentale, mentre altri tumori prostatici vengono diagnosticati in seguito a biopsia effettuata per semplice elevazione del PSA. Il risultato di queste procedure è una diagnosi in eccesso di neoplasie prostatiche che di fatto vengono trattate, ma che potrebbero essere clinicamente senza significato. Si è, pertanto, fatto ricorso a vari altri metodi nel tentativo di definire meglio il potenziale biologico della neoplasia. Dei vari parametri finora usati (volume del tumore primitivo, ploidia, Ki67, p.53, E-caderina, densità dei microvasi), nessuno si è rivelato utile al fine di aumentare l’accuratezza della valutazione prognostica dei pazienti con malattia localizzata.

 
Terapia Tumore della prostata

 

Oggi sono disponibili molti tipi di trattamento per il tumore della prostata ciascuno dei quali presenta benefici ed effetti collaterali specifici. Solo un'attenta analisi delle caratteristiche del paziente (età, aspettativa di vita eccetera) e della malattia (basso, intermedio o alto rischio) permetterà allo specialista urologo di consigliare la strategia più adatta e personalizzata e di concordare la terapia anche in base alle preferenze di chi si deve sottoporre alle cure.

Le opzioni terapeutiche sono di tipo:
  -Chirurgico
  -Radiante
  -Farmacologico

 

 In alcuni casi, soprattutto per pazienti anziani o con altre malattie gravi, o nel caso di tumori di piccole dimensioni e con basso rischio (micro focolaio in biopsia), si può scegliere di non attuare nessun tipo di terapia e "aspettare": è quello che gli anglosassoni chiamano watchful waiting, una "vigile attesa" che non prevede trattamenti, ma solo controlli abbastanza frequenti (PSA, esame rettale, biopsia) che permettono di controllare l'evoluzione della malattia e verificare eventuali cambiamenti che meritano un intervento.

Quando si parla di terapia attiva, invece, la scelta spesso ricade sulla chirurgia radicale. La prostatectomia radicale - la rimozione dell'intera ghiandola prostatica e dei linfonodi della regione vicina al tumore - viene considerata un intervento curativo, se la malattia risulta confinata nella prostata. Grazie ai notevoli miglioramenti degli strumenti chirurgici, oggi l'intervento di rimozione della prostata può essere effettuato in modo classico (prostatectomia radicale retro pubica aperta), per via laparoscopica, o attraverso la laparoscopia robot-assistita. In Italia i robot adatti a praticare l'intervento sono sempre più diffusi su tutto il territorio nazionale, anche se studi recenti hanno dimostrato che gli esiti dell'intervento robotico e di quello classico si equivalgono nel tempo: non c'è quindi una reale indicazione a eseguire l'intervento tramite robot.

Terapia chirurgica
Con la prostatectomia radicale (PR) si rimuove in blocco la ghiandola prostatica e le vescicole seminali ed è attualmente considerata il "gold standard" per la cura del tumore prostatico localizzato, per le elevate percentuali di guarigione. Sebbene il miglioramento della tecnica chirurgica (ad esempio tecnica "nerve-sparing") abbia consentito una riduzione delle complicanze post-chirurgiche, la loro frequenza e l'impatto sulla qualità della vita dei malati, impongono una accurata selezione dei pazienti. Indubbiamente, nel corso degli ultimi anni, i criteri di selezione dei pazienti da sottoporre a prostatectomia radicale sono diventati più stringenti, anche grazie all’uso di nomogrammi predittivi dello stadio di malattia. Tuttavia, dai dati di letteratura si evince che tra il 14% ed al 41% dei pazienti operati presentano coinvolgimento dei margini chirurgici all’esame patologico definitivo. Di questi pazienti il 33-62%, presenta una ricaduta biochimica. Peraltro, la probabilità di ricaduta locale nei pazienti con margini chirurgici positivi è di circa il 50%, e il trattamento radiante post-operatorio, dai dati di letteratura disponibili, riduce tale rischio di oltre il 50%.

Risultati: Dopo prostatectomia radicale sono riportate sopravvivenze libere da malattia a 15 anni intorno all’85% in media. Dopo tale intervento, il PSA sierico non dovrebbe essere più dosabile. La persistenza di livelli dosabili di PSA è indice di mancata radicalità dell’intervento. La ricomparsa di livelli dosabili di PSA è espressione di ricaduta della malattia. Pertanto, la progressione biochimica è il miglior indice per valutare il controllo della malattia e varia dal 77% all’83% a 5 anni. Le percentuali di progressione sono in rapporto allo stadio clinico, al punteggio di Gleason relativo alla biopsia ed ai livelli di PSA prima dell’intervento. Dopo la prostatectomia, il fattore prognostico più importante è lo stadio patologico.

Radioterapia

L’impiego della radioterapia nel trattamento del carcinoma della prostata risale a molti anni fa. Già negli anni venti, in Francia e negli Stati Uniti, venivano riferiti risultati eccellenti nella grande maggioranza dei pazienti sottoposti, per lo più con intento palliativo, a tecniche interstiziali con preparati di radium. Successivamente, negli anni trenta, iniziarono a comparire rendiconti sull’uso della radioterapia esterna a titolo postoperatorio od esclusivo. Dalla metà degli anni ‘50, con la disponibilità delle alte energie, l’irradiazione transcutanea conosce un ulteriore sviluppo sino a diventare l’approccio terapeutico più frequentemente utilizzato. I progressi tecnologici degli ultimi anni, e l’impiego della TC nella fase di pianificazione per una più precisa individuazione del volume bersaglio, hanno infine consentito di realizzare la radioterapia conformazionale, con studio e controllo tridimensionale della distribuzione della dose, i cui risultati consentono di proporre l’irradiazione come realmente alternativa alla chirurgia.

ORMONOTERAPIA 

L’obiettivo del trattamento ormonale con deprivazione androgenica prima del trattamento chirurgico a scopo neoadiuvante è quello di ridurre l’estensione locale della neoplasia per aumentare la probabilità di ottenere margini di resezione negativi. In effetti, vari studi hanno dimostrato che la percentuale di margini positivi può essere ridotta di più della metà (dal 40% al 17%) con la soppressione degli androgeni, che è in grado di ridurre i livelli di PSA in >90% dei casi e il volume della prostata in circa il 35% dei pazienti. Tuttavia il suo impatto sul controllo locale e soprattutto sulla sopravvivenza rimane da definire. Più consistenti sembrano essere i dati relativi all’efficacia della combinazione tra ormonoterapia e radioterapia, anche sulla base di dati sperimentali estrapolati da modelli animali. Le ragioni che possono spiegare questo effetto sinergico sono molteplici: dalla riduzione del numero delle cellule clonogene e del volume ghiandolare con incremento dello stato di ossigenazione del tumore, all’aumento delle cellule rimosse dal ciclo con riduzione dei fenomeni di ripopolamento cellulare durante la radioterapia oltre ad un vero e proprio effetto additivo sui meccanismi di induzione dell’apoptosi. L’ormonoterapia si basa, sulla eliminazione dell’azione degli androgeni. Ciò può essere ottenuto con vari metodi riconducibili alla soppressione/inibizione della produzione di androgeni e inibizione dell’azione degli androgeni.
   

Inibizione dell’azione degli androgeni.
 
  Gli antiandrogeni competono con gli androgeni a livello dei recettori per gli androgeni. Si distinguono in antiandrogeni puri e antiandrogeni steroidei. Antiandrogeni puri. Questi antiandrogeni (flutamide, niluta. mide, bicalutamide) competono con i recettori per gli androgeni anche a livello ipotalamico e ciò è percepito come un deficit di androgeni. Viene, pertanto, rilasciato più LHRH con conseguente aumento di LH che determina un incremento di testosterone. Per tale motivo, la spermatogenesi e la libido non sono inibite o lo sono solo parzialmente. Antiandrogeni steroidei. Il prototipo di questi agenti è il CPA che, oltre all’azione periferica a livello recettoriale, possiede un’azione centrale che determina una riduzione dei livelli sierici di testosterone.

Blocco androgenico completo
Al fine di neutralizzare l’azione degli androgeni extratesticolari, è stato proposto il blocco andrugenico completo, realizzabile mediante castrazione chirurgica o chimica (analoghi dell’LHRH) in associazione ad antiandrogeni. Sebbene tale approccio sia da molti consigliato, gli studi effettuati non hanno conseguito risultati univoci. Una meta-analisi di 9 studi randomizzati è giunta alla conclusione che l’associazione di un analogo della LH-RH e flutamide conferisce un vantaggio del 10% in sopravvivenza rispetto alla castrazione convenzionale.

  

  

 

BIOPSIA PROSTATICA